2026年4月1日，南方医科大学基础医学院樊俊兵/王莺团队在Advanced Materials上发表了题为“Lemon-Derived Extracellular Vesicles Engineered Oral Capsules for Enhanced Colorectal Cancer Chemotherapy by Mechanical Stress-Induced Intestinal Epithelial Barrier Opening”的文章，研究发现利用柠檬来源的细胞外囊泡构建的微米级口服胶囊（EVOC），能够可逆地、安全地打开肠道上皮细胞的紧密连接，在不引发炎症或组织损伤的前提下，将化疗药物的肿瘤内浓度提升13倍，显著增强结直肠癌的治疗效果。它突破了传统口服药物递送依赖化学渗透增强剂或纳米颗粒的局限，首次提出并验证了利用机械应力物理调控肠上皮屏障的新策略，为口服制剂的开发开辟了全新的物理调控路径，具有重要的理论创新价值与临床转化前景。
PART01
研究背景
结直肠癌是全球高发的恶性肿瘤，口服化疗（如卡培他滨）本是便捷的治疗方式，但肠道上皮屏障如同一道坚固的城墙，大部分药物还没来得及进入肿瘤组织，就被挡在门外或被消化排出。如何安全、高效地“打开”这道门，成为口服抗癌药物研发的痛点。肠道上皮由单层细胞通过紧密连接构成，这道屏障在保护机体免受病原体入侵的同时，也阻挡了大多数口服药物（尤其是大分子或难溶药物）的吸收。传统策略包括：
纳米递送系统：利用受体介导的转胞吞作用或EPR效应，但多数纳米颗粒仍被消化排出，穿透效率极低；渗透增强剂：如表面活性剂，但常伴随黏膜刺激或炎症风险；研究团队注意到一个现象：当细胞受到物理性应激（如机械挤压、温度变化）时，会主动调整细胞骨架和细胞间连接，以维持稳态。他们设想：如果设计一种尺寸远大于细胞的口服制剂，它无法被细胞吞噬，但会对肠道上皮产生持续的机械“压迫”，从而诱导细胞主动放松紧密连接——这或许是一种全新的、可逆的屏障开放策略。
PART02
研究内容
EVOC的构建与表征以罂粟籽油为油相包裹卡培他滨，柠檬来源的EVs自组装于油水界面，形成尺寸可控（40、80、120 μm）的微米级胶囊。通过TEM、DLS、荧光标记等确认其球形结构和稳定性。屏障开放机制研究在Caco-2细胞单层模型中观察EVOC对紧密连接的影响；通过转录组测序、Western blot、免疫荧光、透射电镜、原子力显微镜等技术，阐明RhoA/ROCK信号通路介导的细胞骨架松弛与紧密连接可逆开放机制。药物递送与抗肿瘤疗效评估在MC38-Luc原位结直肠癌小鼠模型中，检测肿瘤内5-FU浓度、肿瘤生长曲线、生存期；评估EVOC的生物分布、药代动力学及安全性。安全性评价检测炎症因子、肝肾功能、组织病理学变化，验证屏障开放的生物安全性。PART03
研究结果
EVOC具有优良的稳定性和载药性能：载药效率达64.36%，在模拟胃肠液中72小时释放率低于20%，体内滞留时间显著延长。EVOC通过机械应力诱导紧密连接可逆开放：接触EVOC的细胞F-肌动蛋白减少、细胞变软，ZO-1和Claudin-1表达下降，TEER值降低；透射电镜显示紧密连接在12-24小时增宽至442 nm，48小时完全恢复。机制上依赖RhoA/ROCK信号通路：转录组和Western blot证实EVOC下调RhoA、ROCK、β-肌动蛋白、ZO-1表达，且48小时后恢复正常。肿瘤内药物浓度大幅提升：EVOC-40组肿瘤内5-FU浓度达82.27 μg/mL，是游离卡培他滨组（6.36 μg/mL）的13倍，是纳米药组（13.10 μg/mL）的6倍。显著抑制肿瘤生长并延长生存期：EVOC-40组肿瘤荧光信号几乎消失，中位生存期53天（游离药34天，纳米药40天）。良好的生物安全性：未引起炎症因子升高、肝肾功能损伤或肠道组织病理改变，屏障开放可逆且无毒。PART04
研究意义
① 理论创新
首次提出利用机械应力（而非化学渗透增强剂）调控肠上皮屏障，为口服药物递送开辟了全新物理机制。证明了尺寸远大于细胞的载体可以诱导细胞主动应激反应，颠覆了“口服载体越小越好”的传统认知。② 应用前景
天然来源：柠檬外泌体来源广泛、制备简便、生物安全性高。普适性：该策略不仅适用于卡培他滨，还可用于其他口服生物利用度低的抗癌药物、大分子药物（如胰岛素、抗体）。临床转化潜力：屏障开放是可逆的（48小时内恢复），且不引发炎症或组织损伤，满足了临床对“安全渗透增强剂”的需求。PART05
文章信息
Hao X,Zhou H,Lin J, et al. Lemon-Derived Extracellular Vesicles Engineered Oral Capsules for Enhanced Colorectal Cancer Chemotherapy by Mechanical Stress-Induced Intestinal Epithelial Barrier Opening. Adv Mater. 2026;:e72981. doi:10.1002/adma.72981
PART06
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